Η Ενωση Ποδοσφαιρικών Μακεδονίας – Θράκης συστάθηκε στις 28 Μαρτίου του 1924 και συμπλήρωσε αισίως 96 χρόνια ζωής. Το έργο της είχε αρχίσει ήδη από το έτος 1923 και είχε την επωνυµία Π.Ε.Μ.Θ.
Σκοπός της Ενώσεως όπως ανέφερε είναι «η διάδοση του ποδοσφαίρου διά της Ενώσεως όλων εν Μακεδονία και Θράκη σωματείων. Το 1929 παίρνει τη σημερινή επωνυμία της.
Tα ιδρυτικά μέλη της ήταν τα σωματεία Αρης, Ηρακλής και Μέγας Αλέξανδρος τα οποία ήταν και αυτά που πήραν μέρος στο πρώτο πρωτάθλημα (Απρίλιος – Μάιος 1924 όπου πρωταθλητής αναδείχθηκε ο Αρης. Το 1926, οι Ενώσεις Ποδοσφαιρικών Σωματείων Μακεδονίας, Αθηνών και Πειραιά ιδρύουν την ΕΠΟ. H πρώτη Γ.Σ. πραγματοποιήθηκε το Δεκέμβριο του 1924 και εκλέγεται το πρώτο διοικητικό συμβούλιο με πρόεδρο τον Γ. Σωτηριάδη. Ο νυν πρόεδρος της ΕΠΣΜ Σάββας Δημητριάδης είναι ο 23ος από την ίδρυση της. Από το 1935, η σημερινή Ε.Π.Σ. Μακεδονίας, περιορίστηκε στα όρια του νομού Θεσσαλονίκης, ενώ λόγω του Β’ Παγκοσμίου πολέμου και των ιστορικών γεγονότων που ακολούθησαν δεν διοργανώθηκαν πρωταθλήματα από το 1940 μέχρι το 1946.
